{"id":24430,"date":"2025-11-14T07:09:31","date_gmt":"2025-11-14T06:09:31","guid":{"rendered":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/?p=24430"},"modified":"2025-11-13T10:13:48","modified_gmt":"2025-11-13T09:13:48","slug":"brunkow-ramsdell-y-sakaguchi-premio-nobel-de-fisiologia-o-medicina-2025-por-el-descubrimiento-de-la-tolerancia-inmunologica-periferica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/?p=24430","title":{"rendered":"Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi: Premio Nobel de Fisiolog\u00eda o Medicina 2025"},"content":{"rendered":"

Nuestro cuerpo debe enfrentarse continuamente a numerosas amenazas en forma de pat\u00f3genos externos e incluso a nuestras propias c\u00e9lulas cuando estas sufren mutaciones que las transforman en malignas. Para ello, disponemos de un potente sistema inmunitario \u00a0capaz de eliminar dichos peligros mediante la acci\u00f3n coordinada de diversos tipos celulares y factores solubles que se activan frente a estos agentes da\u00f1inos. Algunas de estas c\u00e9lulas, los linfocitos T, son capaces de especializarse en reconocer una \u00fanica mol\u00e9cula (ant\u00edgeno, normalmente prote\u00ednas) mediante un complejo sistema gen\u00e9tico combinatorio que genera millones de diferentes linfocitos cada uno de ellos espec\u00edfico para un \u00fanico ant\u00edgeno. De esta manera cada pat\u00f3geno es reconocido por unos pocos linfocitos.<\/p>\n

Este a\u00f1o, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo ha concedido el Premio Nobel de Fisiolog\u00eda o Medicina a los investigadores Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por el descubrimiento y la caracterizaci\u00f3n de los linfocitos T reguladores.<\/p>\n

Una de las caracter\u00edsticas m\u00e1s notables del sistema inmune es su capacidad para distinguir lo propio de lo ajeno, respetando las c\u00e9lulas y tejidos sanos del organismo mientras elimina los pat\u00f3genos. Adem\u00e1s, una vez cumplida su funci\u00f3n, el sistema es capaz de volver a un estado de reposo que impida efectos da\u00f1inos. Cuando estos mecanismos fallan, el sistema inmunitario puede atacar al propio cuerpo, produciendo las enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes tipo 1, la esclerosis m\u00faltiple, la artritis reumatoide o el lupus, entre otras muchas, o reacciones al\u00e9rgicas contra sustancias inocuas. Para evitar que esto ocurra, existen mecanismos de control que eliminan los linfocitos T da\u00f1inos (los que podr\u00edan reconocer y reaccionar contra las c\u00e9lulas propias) durante las primeras fases de la vida, principalmente en el timo, en un proceso conocido como tolerancia central (figura 1<\/strong>).<\/p>\n

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Figura 1: C\u00f3mo se eliminan los linfocitos T da\u00f1inos.<\/strong>\u00a0Los linfocitos T maduran en el timo. Aquellos que reconocen prote\u00ednas del propio cuerpo son eliminados. Este proceso se denomina tolerancia central. 1. Cada linfocito T tiene un receptor de c\u00e9lula T \u00fanico en su membrana, que reconoce un \u00fanico fragmento de prote\u00edna u otra mol\u00e9cula. 2. C\u00e9lulas especializadas del timo presentan fragmentos de prote\u00ednas del propio cuerpo a los linfocitos T. 3. Aquellas c\u00e9lulas T que se unen a una prote\u00edna del propio cuerpo son eliminadas. 4. El resto de los linfocitos T pasan al cuerpo para buscar pat\u00f3genos. \u00a9 The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karl\u00e9n.<\/figcaption><\/figure>\n

Hasta finales del siglo pasado se consideraba que la tolerancia central era el \u00fanico mecanismo responsable de mantener el equilibrio inmunitario y prevenir la autoinmunidad. Sin embargo, ya en la d\u00e9cada de 1980 Shimon Sakaguchi hab\u00eda propuesto la existencia de una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas inmunes perif\u00e9ricas capaces de modular la respuesta inmune tras estudiar ratones a los que se les extirpa el timo poco despu\u00e9s del nacimiento. Estos ratones desarrollaban enfermedad autoinmune debido a la ausencia de tolerancia central. Cuando los animales sin timo recib\u00edan un trasplante de c\u00e9lulas inmunes perif\u00e9ricas procedentes de ratones con el timo intacto, los s\u00edntomas remit\u00edan, lo que suger\u00eda la existencia de una poblaci\u00f3n celular circulante con capacidad supresora [1] (figura 2<\/strong>). Estas c\u00e9lulas fueron denominadas linfocitos T reguladores (Treg), y su acci\u00f3n forma parte de la denominada tolerancia perif\u00e9rica. Posteriormente, en 1995, Shimon Sakaguchi identific\u00f3 los linfocitos T reguladores como una subpoblaci\u00f3n de linfocitos T que expresan en su superficie altas cantidades del receptor de la interleucina 2 (IL-2R\u03b1 o CD25), una de las principales mol\u00e9culas se\u00f1alizadoras del sistema inmunitario [2].<\/p>\n

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Figura 2. El experimento que inspir\u00f3 a Sakaguchi.<\/strong> 1. Sakaguchi extirp\u00f3 el timo de ratones de 3 d\u00edas de edad. Estos ratones desarrollaban una enfermedad autoinmune. 2. Si Sakaguchi inyectaba a estos ratones linfocitos T maduros de otros ratones, estos les proteg\u00edan de la enfermedad autoinmune. \u00a9 The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karl\u00e9n.<\/figcaption><\/figure>\n

A\u00f1os m\u00e1s tarde, en 2001, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, al estudiar una cepa de rat\u00f3n denominada scurfy<\/em> que presentaba un s\u00edndrome autoinmune multisist\u00e9mico severo, identificaron mutaciones en un gen previamente desconocido del cromosoma X como la causa del trastorno. Denominaron a este gen Foxp3 <\/em>[3]. Poco despu\u00e9s, los mismos investigadores demostraron que mutaciones en FOXP3<\/em> eran responsables de un s\u00edndrome autoinmune hereditario humano denominado s\u00edndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked<\/em>) [4].<\/p>\n

En 2003, Sakaguchi demostr\u00f3 que Foxp3<\/em> se expresaba de manera abundante en los linfocitos T reguladores, y que su sobreexpresi\u00f3n en linfocitos T convencionales induc\u00eda la conversi\u00f3n en T reguladores [5]. De forma paralela, Ramsdell comprob\u00f3 que los ratones scurfy<\/em> carec\u00edan de linfocitos T reguladores [6]. Estos hallazgos demostraron que el gen Foxp3<\/em> codifica un factor esencial para el desarrollo y la funci\u00f3n de los linfocitos T reguladores.<\/p>\n

Los linfocitos T reguladores son esenciales para la prevenci\u00f3n de enfermedades autoinmunes y el control de la inflamaci\u00f3n (figura 3<\/strong>). Por otra parte, en c\u00e1ncer, se ha visto que los linfocitos T reguladores juegan un papel negativo al evitar que nuestro sistema inmune elimine las c\u00e9lulas del t<\/span>umor. El descubrimiento y conocimiento de la funci\u00f3n de los linfocitos T reguladores tiene un tremendo potencial de aplicaci\u00f3n en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica diaria. Actualmente se investiga tanto la infusi\u00f3n de linfocitos T reguladores como terapia celular como el desarrollo de f\u00e1rmacos que potencien o restauren su funci\u00f3n. Existen ya m\u00e1s de 200 ensayos cl\u00ednicos en curso que eval\u00faan el empleo de linfocitos T reguladores en enfermedades autoinmunes, adem\u00e1s, se estudia su uso para reducir el rechazo en trasplantes de \u00f3rganos y poder reducir o eliminar la necesaria inmunosupresi\u00f3n con sus efectos secundarios. Por otro lado, tambi\u00e9n se est\u00e1n estudiando estrategias para disminuir la actividad de los linfocitos T reguladores en el contexto del tratamiento del c\u00e1ncer y de esta forma favorecer que nuestro sistema inmune elimine las c\u00e9lulas tumorales.<\/p>\n

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Figura 3. Como nos protegen los linfocitos T reguladores.<\/strong> 1. Una c\u00e9lula T que ha escapado al control en el timo reacciona a un fragmento de una de nuestras prote\u00ednas, iniciando una reacci\u00f3n autoinmune. 2. Los linfocitos T reguladores descubren que el ataque es un error y lo calman. Esto previene las enfermedades autoinmunes. \u00a9 The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karl\u00e9n.<\/figcaption><\/figure>\n

En resumen, Brunkow, Ramsdell <\/strong>y Sakaguchi<\/strong> han sido fundamentales en el descubrimiento y la caracterizaci\u00f3n de los linfocitos T reguladores y la tolerancia perif\u00e9rica, un hallazgo que ha transformado nuestra comprensi\u00f3n del equilibrio inmunitario y de los mecanismos que previenen la autoinmunidad. Su trabajo no solo ha redefinido los fundamentos de la inmunolog\u00eda moderna, sino que tambi\u00e9n ha abierto nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas con un enorme potencial cl\u00ednico para las enfermedades autoinmunes, los trasplantes y el c\u00e1ncer.<\/p>\n

Bibliograf\u00eda<\/p>\n

[1] Sakaguchi, S., Takahashi, T. & Nishizuka, Y. Study on cellular events in post-thymectomy autoimmune oophoritis in mice. II. Requirement of Lyt-1 cells in normal female mice for the prevention of oophoritis. J Exp Med<\/em> 156<\/strong>, 1577\u201386 (1982).<\/p>\n

[2] Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M. & Toda, M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol<\/em> 155<\/strong>, 1151\u201364 (1995).<\/p>\n

[3] Brunkow, M. E. et al.<\/em> Disruption of a new forkhead\/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet<\/em> 27<\/strong>, 68\u201373 (2001).<\/p>\n

[4] Bennett, C. L. et al.<\/em> The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet<\/em> 27<\/strong>, 20\u201321 (2001).<\/p>\n

[5] Hori, S., Nomura, T., Sakaguchi, S., Saka & Sakaguchi, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science<\/em> 299<\/strong>, 981\u2013985 (2003).<\/p>\n

[6] Khattri, R., Cox, T., Yasayko, S.-A. & Ramsdell, F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat Immunol<\/em> 4<\/strong>, 337\u2013342 (2003).<\/p>\n

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Nota. En la imagen destacada, los retratos de los premiados han sido realizados por Niklas Elmehed<\/p>\n

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Alfonso Rodr\u00edguez Gil<\/strong>
\r\nProfesor Permanente Laboral de Fisiolog\u00eda
\r\nUniversidad de Sevilla \u2013 IBiS<\/p>\r\n

Juan Jos\u00e9 Toledo Aral<\/strong>
\r\nCatedr\u00e1tico de Fisiolog\u00eda
\r\nUniversidad de Sevilla - IBiS<\/p>"}],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/24430","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/users\/89"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcomments&post=24430"}],"version-history":[{"count":7,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/24430\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":24447,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/posts\/24430\/revisions\/24447"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=\/wp\/v2\/media\/24437"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fmedia&parent=24430"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fcategories&post=24430"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Ftags&post=24430"},{"taxonomy":"author","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.rasc.es\/blogacademia\/index.php?rest_route=%2Fwp%2Fv2%2Fppma_author&post=24430"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}