Parte I. Las células madre embrionarias y sus aplicaciones médicas
La investigación sobre células madre embrionarias humanas y sus aplicaciones médicas fue un tema que, inesperadamente, se convirtió hace años en un asunto de amplia difusión y atención social, llegando incluso a ser motivo de confrontación política en España y en otros países. En marzo de 2005, El País publicó una extensa entrevista que me habían hecho unos días antes en la que explicaba mi opinión sobre la investigación con células madre embrionarias. En la entrevista, cuyo titular más importante fue “No es urgente disponer de células madre embrionarias”, indicaba que aunque la células madre eran un área de vanguardia en la investigación biomédica del momento, quedaba todavía mucho por hacer y avanzar en experimentación preclínica con modelos animales antes de trasladar los descubrimientos a la clínica humana. Además, abogaba por la aprobación de normas regulatorias que permitiesen el uso de los miles de embriones humanos congelados y no usados que existían en las clínicas de fertilización in vitro que eventualmente podrían utilizarse para la investigación. Por lo tanto, no era necesario generar ex profeso nuevos embriones humanos para la experimentación, hecho que generaba desacuerdo y enfrentamiento social. Pasados 20 años de esta entrevista me parece relevante revisar qué ha ocurrido con la investigación sobre las células madre, cuál ha sido el progreso científico y si se ha producido la deseada traslación de los conocimientos a la práctica médica asistencial.
¿Qué son las células madre?
Las células madre o troncales (de “stem cells” en inglés) tienen dos propiedades esenciales: “autorrenovación por división asimétrica” y “pluripotencia”. Cuando se dividen, no dan lugar a dos células hijas idénticas como ocurre con las células proliferantes en la mayoría de los tejidos, sino que producen una célula que sigue siendo “madre” y otra que comienza a diferenciarse y puede dar lugar a varios tipos celulares distintos. En algunos órganos adultos existen células madre cuya capacidad de renovación y diferenciación se mantiene activa durante toda la vida. No obstante, las “células madre adultas” no pueden dar lugar a todos los tipos de células porque su pluripotencia está normalmente limitada a las células propias del tejido en el que se encuentran. Un ejemplo típico de célula madre adulta es la célula madre hematopoyética de la médula ósea de los huesos, donde se multiplica y diferencia en las diferentes células de la sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas). Las células con mayor poder de proliferación y pluripotencia en mamíferos son las células madre que se encuentran en la masa celular interna de los blastocistos embrionarios (Figura 1). Los blastocistos pueden generarse in vitro juntando óvulos y espermatozoides. Es relativamente fácil extraer de ellos las “células madre embrionarias”, que en condiciones de cultivo adecuadas pueden autorrenovarse casi indefinidamente y diferenciarse en prácticamente todas las células del organismo.
Interés médico de las células madre embrionarias
Las células madre embrionarias de los animales de laboratorio se han cultivado desde hace décadas con diferentes propósitos. En la década de 1970, el desarrollo de metodologías para producir mutaciones genéticas en células madre embrionarias de ratón permitió la generación de los primeros animales transgénicos, que posteriormente se han utilizado ampliamente en investigación para estudiar procesos biológicos, enfermedades, y desarrollar nuevos tratamientos. Sin embargo, lo que condujo al “boom” de las células madre embrionarias fue la publicación en 1998 por J.A. Thomson y colaboradores de un breve artículo en la revista Science (PMID:9804556) en el que se describió por primera vez el cultivo de células madre embrionarias humanas y su diferenciación a tejido muscular, óseo o neural, entre otros (Figura 2). Inmediatamente se apreció que las células madre embrionarias eran una fuente casi inagotable de material potencialmente utilizable en terapia celular.
Algunas enfermedades humanas causadas por la muerte de un tipo celular específico se pueden tratar trasplantando en el lugar adecuado nuevas células que hagan la función de las que se han destruido. La enfermedad de Parkinson, por ejemplo, se debe fundamentalmente a la pérdida de neuronas que producen dopamina (neuronas dopaminérgicas) en un lugar del cerebro denominado sustancia negra. Desde hace varias décadas se ha ensayado en diferentes modelos preclínicos y en pacientes de Parkinson el implante intracerebral de células productoras de dopamina procedentes de fetos o de otras fuentes. Aunque en algunos casos los resultados han sido alentadores, esta metodología no ha llegado a aplicarse de forma rutinaria en la clínica humana debido al poco tejido disponible para los trasplantes. La misma limitación ha tenido el trasplante de células sanas en pacientes con otras enfermedades producidas por la destrucción de células específicas; tales como como las células beta de los islotes pancreáticos en la diabetes tipo I o el tejido cardiaco en los infartos de miocardio.
Lo indicado anteriormente justifica el enorme interés que el artículo de Thomson y colaboradores despertó no solo en círculos científicos y médicos sino también en la población general. Este interés se incrementó tras la aparición posterior de decenas de publicaciones mostrando, entre otras observaciones, que neuronas dopaminérgicas o células productoras de insulina derivadas de células madre embrionarias de ratón tenían efectos casi curativos en animales parkinsonianos o diabéticos. Contagiados por la euforia científica y social, algunos investigadores y políticos especularon sobre la posible transferencia rápida de estos descubrimientos a la clínica humana. Además, exigieron la aprobación de normas que permitiesen la creación de nuevos embriones humanos con características genéticas parecidas a las de los pacientes para obtener de ellos células madre que se usasen en terapia celular personalizada. Estas propuestas generaron una amplia discusión social sobre los aspectos morales, éticos y legales de las mimas.
En contraste con las expectativas iniciales, durante los últimos 20 años las aplicaciones médicas de las células madre embrionarias han sido testimoniales, en algunos casos aislados, y la investigación sobre este tema ha disminuido considerablemente. A pesar de que el gobierno central aprobó la normativa para el uso de los miles de embriones humanos que ya existían en España congelados en las clínicas de fertilización in vitro, se generaron solo unas pocas líneas de células madre embrionarias humanas cuyo uso experimental fue efímero y poco relevante. La razón principal de este cambio de paradigma fue el descubrimiento de las “células madre pluripotentes inducidas” (IPSCs) que tienen propiedades muy similares a las de las células madre embrionarias y no requieren el uso de embriones humanos (ver Parte II. La reprogramación nuclear. Células madre pluripotentes inducidas). Además, el proceso de diferenciación de células madre embrionarias a células maduras (por ejemplo, a neuronas productoras de dopamina) no está totalmente perfeccionado. En consecuencia, las células madre embrionarias mal diferenciadas pueden producir tumores, lo que limita su uso terapéutico rutinario.
Lo explicado en los párrafos anteriores muestra que la Ciencia tienes sus reglas y tiempos y que son los experimentos los que determinan el devenir de las nuevas ideas y descubrimientos. Sin embargo, y dejando de lado los casos aislados de oportunismo de personas y grupos políticos, el “boom” de las células madre tuvo efectos positivos pues estimuló el interés social por la Ciencia y el desarrollo científico general, sobre todo en áreas afines tales como la reprogramación celular, necesaria para la generación de las IPSCs. En Andalucía, la “movida” de las células madre favoreció la creación y desarrollo de varios centros de investigación biomédica que continúan activos y en algunos casos con calidad científica reconocida a nivel internacional.
