Nuestro cuerpo debe enfrentarse continuamente a numerosas amenazas en forma de patógenos externos e incluso a nuestras propias células cuando estas sufren mutaciones que las transforman en malignas. Para ello, disponemos de un potente sistema inmunitario  capaz de eliminar dichos peligros mediante la acción coordinada de diversos tipos celulares y factores solubles que se activan frente a estos agentes dañinos. Algunas de estas células, los linfocitos T, son capaces de especializarse en reconocer una única molécula (antígeno, normalmente proteínas) mediante un complejo sistema genético combinatorio que genera millones de diferentes linfocitos cada uno de ellos específico para un único antígeno. De esta manera cada patógeno es reconocido por unos pocos linfocitos.

Este año, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo ha concedido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina a los investigadores Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por el descubrimiento y la caracterización de los linfocitos T reguladores.

Una de las características más notables del sistema inmune es su capacidad para distinguir lo propio de lo ajeno, respetando las células y tejidos sanos del organismo mientras elimina los patógenos. Además, una vez cumplida su función, el sistema es capaz de volver a un estado de reposo que impida efectos dañinos. Cuando estos mecanismos fallan, el sistema inmunitario puede atacar al propio cuerpo, produciendo las enfermedades autoinmunes, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la diabetes tipo 1, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide o el lupus, entre otras muchas, o reacciones alérgicas contra sustancias inocuas. Para evitar que esto ocurra, existen mecanismos de control que eliminan los linfocitos T dañinos (los que podrían reconocer y reaccionar contra las células propias) durante las primeras fases de la vida, principalmente en el timo, en un proceso conocido como tolerancia central (figura 1).

Hasta finales del siglo pasado se consideraba que la tolerancia central era el único mecanismo responsable de mantener el equilibrio inmunitario y prevenir la autoinmunidad. Sin embargo, ya en la década de 1980 Shimon Sakaguchi había propuesto la existencia de una población de células inmunes periféricas capaces de modular la respuesta inmune tras estudiar ratones a los que se les extirpa el timo poco después del nacimiento. Estos ratones desarrollaban enfermedad autoinmune debido a la ausencia de tolerancia central. Cuando los animales sin timo recibían un trasplante de células inmunes periféricas procedentes de ratones con el timo intacto, los síntomas remitían, lo que sugería la existencia de una población celular circulante con capacidad supresora [1] (figura 2). Estas células fueron denominadas linfocitos T reguladores (Treg), y su acción forma parte de la denominada tolerancia periférica. Posteriormente, en 1995, Shimon Sakaguchi identificó los linfocitos T reguladores como una subpoblación de linfocitos T que expresan en su superficie altas cantidades del receptor de la interleucina 2 (IL-2Rα o CD25), una de las principales moléculas señalizadoras del sistema inmunitario [2].

Años más tarde, en 2001, Mary E. Brunkow y Fred Ramsdell, al estudiar una cepa de ratón denominada scurfy que presentaba un síndrome autoinmune multisistémico severo, identificaron mutaciones en un gen previamente desconocido del cromosoma X como la causa del trastorno. Denominaron a este gen Foxp3 [3]. Poco después, los mismos investigadores demostraron que mutaciones en FOXP3 eran responsables de un síndrome autoinmune hereditario humano denominado síndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) [4].

En 2003, Sakaguchi demostró que Foxp3 se expresaba de manera abundante en los linfocitos T reguladores, y que su sobreexpresión en linfocitos T convencionales inducía la conversión en T reguladores [5]. De forma paralela, Ramsdell comprobó que los ratones scurfy carecían de linfocitos T reguladores [6]. Estos hallazgos demostraron que el gen Foxp3 codifica un factor esencial para el desarrollo y la función de los linfocitos T reguladores.

Los linfocitos T reguladores son esenciales para la prevención de enfermedades autoinmunes y el control de la inflamación (figura 3). Por otra parte, en cáncer, se ha visto que los linfocitos T reguladores juegan un papel negativo al evitar que nuestro sistema inmune elimine las células del tumor. El descubrimiento y conocimiento de la función de los linfocitos T reguladores tiene un tremendo potencial de aplicación en la práctica clínica diaria. Actualmente se investiga tanto la infusión de linfocitos T reguladores como terapia celular como el desarrollo de fármacos que potencien o restauren su función. Existen ya más de 200 ensayos clínicos en curso que evalúan el empleo de linfocitos T reguladores en enfermedades autoinmunes, además, se estudia su uso para reducir el rechazo en trasplantes de órganos y poder reducir o eliminar la necesaria inmunosupresión con sus efectos secundarios. Por otro lado, también se están estudiando estrategias para disminuir la actividad de los linfocitos T reguladores en el contexto del tratamiento del cáncer y de esta forma favorecer que nuestro sistema inmune elimine las células tumorales.

En resumen, Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi han sido fundamentales en el descubrimiento y la caracterización de los linfocitos T reguladores y la tolerancia periférica, un hallazgo que ha transformado nuestra comprensión del equilibrio inmunitario y de los mecanismos que previenen la autoinmunidad. Su trabajo no solo ha redefinido los fundamentos de la inmunología moderna, sino que también ha abierto nuevas vías terapéuticas con un enorme potencial clínico para las enfermedades autoinmunes, los trasplantes y el cáncer.

Bibliografía

[1] Sakaguchi, S., Takahashi, T. & Nishizuka, Y. Study on cellular events in post-thymectomy autoimmune oophoritis in mice. II. Requirement of Lyt-1 cells in normal female mice for the prevention of oophoritis. J Exp Med 156, 1577–86 (1982).

[2] Sakaguchi, S., Sakaguchi, N., Asano, M., Itoh, M. & Toda, M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 155, 1151–64 (1995).

[3] Brunkow, M. E. et al. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet 27, 68–73 (2001).

[4] Bennett, C. L. et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet 27, 20–21 (2001).

[5] Hori, S., Nomura, T., Sakaguchi, S., Saka & Sakaguchi, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science 299, 981–985 (2003).

[6] Khattri, R., Cox, T., Yasayko, S.-A. & Ramsdell, F. An essential role for Scurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat Immunol 4, 337–342 (2003).

Nota. En la imagen destacada, los retratos de los premiados han sido realizados por Niklas Elmehed